Ordinul privind modificarea anexei la Ordinul ministrului sănătății nr. 487/2020 pentru aprobarea protocolului de tratament al infecției cu virusul SARS-CoV-2 a fost publicat , miercuri seară, în Monitorul Oficial.

„Având în vedere acumularea de noi date clinice, precum și monitorizarea și îngrijirea în ambulatoriu a tot mai mulți pacienți, Comisia de boli infecțioase a Ministerului Sănătății propune un protocol de tratament revizuit. În elaborarea acestui protocol, comisia de specialitate a primit sprijinul direct al Comisiei pentru managementul clinic și epidemiologic al COVID-19. Acest protocol de tratament al infecției cu virusul SARS-CoV-2 abordează cazul general al pacienților cu COVID-19, fără a detalia situații particulare. Pentru realizarea acestuia au fost analizate prevederile documentelor emise de Organizația Mondială a Sănătății și de Centrul European de Prevenire și Control al Bolilor, ale unor ghiduri terapeutice și alte materiale publicate de la realizarea versiunii anterioare. Prin recomandările privind îngrijirea pacienților spitalizați cu infecție cu SARS-CoV-2, prezentul material reprezintă un suport pentru deciziile comisiilor medicamentului din cadrul unităților sanitare privind utilizarea „off-label” a unor medicamente potențial active”, se precizează în Protocolul de tratament al infecției cu virusul SARS-CoV-2, publicat în Monitorul Oficial.

Vă prezentăm câteva dintre recomandările cuprinse în Protocol:

Recomandări pe scurt
A1. Persoana cu infecție asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu necesită un tratament medicamentos.
2. Îngrijirea pacienților cu forme ușoare de boală, în cazul celor fără factori de risc pentru evoluție severă, recurge la medicație simptomatică; simptomaticele pot fi utile și pentru pacienți cu forme mai severe de boală.
3. Antiviralele au o eficiență cu atât mai mare cu cât sunt administrate mai devreme în cursul bolii, de preferat începând din primele zile de evoluție; de aceea antiviralele se administrează în primul rând pacienților cu forme nonsevere de boală care au factori de risc pentru evoluția severă.
4. Dintre antivirale, remdesivir se recomandă a fi utilizat în spital în formele medii de boală la pacienți cu factori de risc pentru evoluție severă și în formele severe (cât mai rapid după instalarea necesarului de oxigen), pe criterii de disponibilitate, eficiență și riscuri, iar favipiravirul poate fi folosit în formele ușoare și medii de boală în spital și eliberat în regim ambulatoriu de farmacia cu circuit închis/oficina cu circuit închis, la recomandarea medicului specialist din cadrul unității sanitare cu paturi.
5. Monitorizarea pacientului este extrem de importantă pentru a surprinde o evoluție a bolii din faza inițială, de multiplicare virală, către faza inflamatorie, ceea ce impune modificarea atitudinii terapeutice.
6. Tratamentul antiinflamator cu corticoizi (de preferat dexametazonă) este indicat la pacienții cu inflamație sistemică, care necesită administrare de oxigen.
7. Imunomodulatoarele sunt rezervate doar cazurilor cu inflamație excesivă, rapid progresivă, necontrolată de corticoizi în doză antiinflamatorie, iar alegerea lor va depinde de eficiență, de efectele adverse posibile și de disponibilitatea lor la unmoment dat.
8. Datele privind eficiența și riscurile plasmei de convalescent sunt contradictorii și nu permit formularea unor indicații certe.
9. Administrarea profilactică de anticoagulant este indicată tuturor pacienților spitalizați, cu excepția celor care primesc deja un tratament anticoagulant și care vor continua să primească doze terapeutice.
10. Infecția cu SARS-CoV-2 nu reprezintă o indicație suplimentară pentru administrarea de antiagregante (se menține administrarea pentru alte indicații).
11. Stabilirea riscului tromboembolic se poate face cu scoruri consacrate pentru alte afecțiuni la care se adaugă și factori de risc specifici legați de COVID-19.
12. Administrarea de doze terapeutice de anticoagulant se face pentru indicațiile standard, dar și pentru pacienți cu COVID-19 cu risc tromboembolic mare (agravarea suferinței respiratorii și/sau sindrom inflamator marcat) și risc hemoragic mic. 13. Antibioticele nu se utilizează în tratamentul COVID-19. Ele ar trebui prescrise foarte rar de la începutul tratamentului, deoarece coinfecțiile bacteriene simultane infecției SARS-CoV-2 sunt foarte rare; se administrează antibiotic doar dacă este demonstrată o infecție bacteriană concomitentă.
14. Inițierea tratamentului antibiotic pe parcursul îngrijirii pacientului cu COVID-19 se face dacă s-a produs o suprainfecție bacteriană.
15. Alegerea antibioticelor pentru situațiile rare de infecție bacteriană concomitentă sau supraadăugată trebuie să țină cont de eficiență, dar și de riscurile de dismicrobisme: infecții cu C. difficile, selectarea de tulpini bacteriene rezistente la antibiotice.
16. Pentru infecții asociate asistenței medicale de etiologie bacteriană care apar în timpul îngrijirii pacienților cu COVID-19 este important să fie decis tratamentul și în raport cu circulația bacteriană în respectivul spital. 17. Principalul suport pentru pacienții cu forme severe și critice de COVID-19 este corectarea hipoxemiei, la care este necesar să aibă acces rapid pacienții cu forme severe/critice.
18. Pentru pacienții monitorizați la domiciliu se aplică recomandările de mai sus: infectații asimptomatici nu primesc tratament, pacienții cu forme ușoare de boală primescm simptomatice și medicație cu efect antiviral dacă au factori de risc pentru evoluție severă, pacienții cu forme medii și severe care rămân la domiciliu pot primi și profilaxie a trombozelor dacă au și alți factori de risc (în primul rând imobilizarea la pat).
19. Colaborarea dintre medici din diverse specialități medicale este necesară pentru a putea îngriji manifestările variate/complexe ale COVID-19.
20. Utilizarea de azitromicină (și alte antibiotice) și de corticoizi la domiciliu în COVID-19 reprezintă de cele mai multe ori un abuz, cu consecințe asupra pacientului, care poate dezvolta efecte colaterale ale administrării de antibiotice și poate avea o evoluție prelungită a bolii.

A.2. Recomandări pentru cazurile pediatrice

1. Infecția cu SARS-CoV-2 este, în general, mai ușoară la copii decât la adulți și o proporție substanțială a copiilor prezintă infecție asimptomatică.
2. Există date limitate privind patogeneza, tabloul clinic și terapia bolii COVID-19 la copii. În absența unor date adecvate privind tratamentul copiilor cu COVID-19 acut, recomandările se bazează pe rezultatele și datele de siguranță pentru pacienții adulți și riscul copilului de progresie a bolii.
3. Forme de severitate ale infecției cu SARS-CoV-2 la copil:
— forma ușoară: simptome generale și/sau de tract respirator superior, fără manifestări evocatoare de pneumonie, fără afectare pulmonară;
— forma medie: pacienți cu pneumonie confirmată imagistic, dar fără hipoxemie (dacă nu există afectare respiratorieanterioară bolii actuale);
— forma severă: detresa respiratorie cu SaO2 sub 94% în aerul atmosferic și anomalii imagistice de afectare pulmonară;
— forma critică: pacienți care prezintă insuficiență respiratorie severă cu necesar de suport ventilator, șoc septic și/sau disfuncție multiplă de organe.
4. Conform datelor actuale din literatură, copiii care prezintă în antecedente afecțiuni cronice (patologie neurologică, sindroame genetice — inclusiv trisomia 21, obezitate, boli cardiopulmonare cronice), imunocompromiși, precum și adolescenții mai mari (vârsta peste 16 ani) pot fi considerați cu risc crescut de boală severă.
5. Terapie specifică
a) Majoritatea copiilor cu infecție cu SARS-CoV-2 nu vor
necesita terapie specifică.
b) Utilizarea corticoterapiei se recomandă în special pentru
copiii spitalizați cu COVID-19 care necesită oxigenoterapie.
c) Remdesivir este recomandat pentru:
— copii cu vârsta ≥ 12 ani cu COVID-19 spitalizați care au factori de risc pentru boli severe și necesită oxigenoterapie;
— copii cu vârsta ≥ 16 ani cu COVID-19 spitalizați care oxigenoterapie, indiferent de prezența factorilor de risc pentru boala severă.
Remdesivirul poate fi luat în considerare pentru copiii cu COVID-19 spitalizați, indiferent de vârstă, dar cu greutate peste 3,5 kg, în situațiile în care necesită oxigenoterapie și la recomandarea medicului specialist de boli infecțioase.
d) Tratamentul anticoagulant profilactic sau curativ este rezervat formelor severe sau critice și va fi luat în considerare la recomandarea medicului specialist boli infecțioase sau ATI.
e) Nu există dovezi suficiente pentru sau împotriva utilizării produselor de anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2 pentru copiii cu COVID-19 care nu sunt spitalizați, dar care au factori de
risc pentru boli severe. Pe baza studiilor la adulți, bamlanivimab plus etesevimab sau casirivimab plus imdevimab pot fi luate în considerare de la caz la caz pentru copiii spitalizați cu vârsta
peste 12 ani și care prezintă risc crescut pentru forma severă de boală. Se recomandă consultarea unui specialist în boli infecțioase în astfel de cazuri.
f) Nu se recomandă utilizarea plasmei convalescente la pacienții pediatrici cu COVID-19 care sunt ventilați mecanic.
g) Nu există dovezi suficiente pentru sau împotriva utilizării baricitinibului în asociere cu remdesivir pentru tratamentul COVID-19 la copiii spitalizați la care corticosteroizii nu pot fi utilizați.
h) Deși datele existente sunt insuficiente, se recomandă administrarea de tocilizumab copiilor cu vârsta peste 2 ani cu aceleași indicații ca pentru adulți. Nu există dovezi suficiente pentru sau împotriva utilizării tocilizumab la copiii spitalizați cu sindrom inflamator multisistemic (MIS-C).
i) MIS-C este o complicație gravă a infecției cu SARS-CoV-2 care se poate dezvolta la o minoritate de copii și adulți tineri. Se recomandă consultarea cu o echipă multidisciplinară atunci când se ia în considerare și se administrează terapia imunomodulatoare pentru copiii cu MIS-C. Imunoglobulina intravenoasă și/sau corticosteroizii sunt utilizați în general ca terapie de primă linie, iar antagoniștii interleukinei-1 sau interleukinei-6 au fost utilizați pentru cazuri refractare. Alegerea și combinația optimă de terapii imunomodulatoare nu au fost stabilite definitiv.

A.3. Strategie terapeutică în funcție de forma de boală pentru cazurile pediatrice

1. Forma ușoară:
— simptomatice;
— antiinflamator nesteroidian;
— +/– antibioticoterapie (când există semne de asociere aunei infecții bacteriene).
2. Forma medie (fără oxigenoterapie):
— simptomatice;
— antiinflamator nesteroidian sau corticoterapie (lalatitudinea medicului curant);
— antibioticoterapie (se vor folosi antibioticele indicate înpneumonia comunitară).
3. Forma severă (cu necesar de oxigenoterapie):
— simptomatice;
— antibioticoterapie adaptată;
— corticoterapie iv (dexametazonă 0,15 mg/kgc/zi —maximum 6 mg/zi, metilprednisolon — 0,8 mg/kg/zi —maximum 32 mg/zi, hidrocortizon);
— anticoagulant în doză profilactică (enoxaparina) — îfuncție de factorii de risc (clinici și biologici) pentru trombozvenoasă;
— antiviral (remdesivir) — la recomandarea mediculuspecialist de boli infecțioase;
— +/– imunomodulator (tocilizumab) — la recomandarea medicului specialist de boli infecțioase.
4. Forma critică (cu necesar de suport ventilator) pentru cazurile internate în secțiile ATI:
— simptomatice;
— antibioticoterapie adaptată;
— corticoterapie iv (dexametazonă, metilprednisolon);
— anticoagulant în doza curativă (enoxaparină);
— antiviral (remdesivir) — cu eventuala recomandare a medicului specialist de boli infecțioase;
— imunomodulator (tocilizumab) — cu eventuala recomandare a medicului specialist de boli infecțioase;
— tratamentul șocului și al disfuncțiilor de organ.

B. Categorii de medicamente utilizabile în tratamentul pacienților COVID-19

Prezentul protocol terapeutic include principii grupate în următoarele capitole:
B.1. Medicație cu acțiune antivirală
B.2. Medicație antiinflamatorie și imunomodulatoare
B.3. Managementul coagulopatiei
B.4. Antibiotice și alte medicații antiinfecțioase (cu excepția celor specifice COVID-19)
B.5. Suportul funcțiilor vitale
B.6. Simptomatice și alte măsuri terapeutice
B.7. Controverse în terapia COVID-19

B.1. Medicație cu acțiune antivirală

Evoluția infecției cu SARS-CoV-2 are o fază inițială dominată de replicarea virală, cu o durată variabilă, în medie de 6—7 zile; în acest interval de timp pacientul trece printr-o perioadă
presimptomatică și poate deveni simptomatic. Ulterior unii pacienți intră într-o fază dominată de inflamație sistemică, care în cazuri rare poate lua chiar aspectul unei hiperinflamații, în care utilitatea medicației cu efect antiviral este mult mai redusă/nulă.
De aceea, medicația antivirală ar trebui administrată cât mai precoce după stabilirea diagnosticului (de dorit, de la începutul perioadei simptomatice), în special pacienților cu factori de risc
pentru evoluție nefavorabilă, în perioada în care pacientul este monitorizat în ambulatoriu, urmărindu-se limitarea riscului de agravare a bolii și reducerea duratei de evoluție a bolii, ceea ce
la nivel populațional ar putea diminua numărul celor care necesită internare. Un argument clinic în favoarea acestei ipoteze este reprezentat de rezultatele mai multor studii, între care și RECOVERY, în care efectele benefice ale unui antiviral (remdesivir) sunt evidente doar dacă administrarea s-a făcut mai devreme în cursul evoluției bolii (în primele 10 zile de boală).
Durata tratamentului antiviral este una orientativă, în raport cu evoluția pacientului, inclusiv apariția de efecte adverse severe.
Rezultatele studiilor efectuate sunt influențate atât de eficiența produselor testate, cât și de eterogenitatea loturilor de pacienți în privința momentului infecției cu SARS-CoV-2 în care
au fost tratați. Persoanele cu infecție asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu primesc tratament deoarece nu s-a demonstrat că ar reduce durata excreției virusului și nici nu ar preveni evoluția către forme severe de boală.
Medicamentele cu acțiune antivirală potențial active împotriva SARS-CoV-2 sunt:

B.1.a. Remdesivir
Remdesivir este un antiviral potențial util pentru tratamentul COVID-19, care inhibă ARN polimeraza ARN dependentă, blocând prematur transcripția ARN. Are activitate in vitro împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-CoV-2. Datele obținute în studii clinice în tratamentul COVID-19 au fost contradictorii; includerea unor procente diferite de pacienți aflați în diferite faze evolutive ale COVID-19 poate fi una dintre explicațiile majore ale acestor diferențe. Un prim studiu randomizat, controlat, dublu orb (RCT), derulat în China, a fost întrerupt prematur din cauza lipsei de eficiență și a unei rate sporite de efecte adverse: 12% față de 5% placebo. Datele unui alt RCT, comunicate de Beigel JH și colaboratorii, au arătat o reducere a duratei medii a simptomatologiei de la 15 zile la 10 zile și a riscului de deces după 29 de zile de la 15,2% la 11,4% la pacienții tratați cu remdesivir. Datele studiului SOLIDARITY nu evidențiază o reducere semnificativă a letalității și a duratei de spitalizare, dar rezultatele au fost mai bune la pacienții la care s-a administrat mai devreme în cursul bolii, când aveau un necesar redus de oxigen.
Eficiența remdesivirului este ca a oricărei medicații antivirale, cu atât mai ridicată cu cât se administrează mai precoce după debutul simptomatologiei; este mai eficient la pacienți cu hipoxie cu necesar redus de oxigen suplimentar, față de cei care necesită un flux mare de oxigen, ventilație invazivă sau noninvazivă, ECMO.
Durata de administrare este de 5 zile și se poate prelungi la 10 zile pentru pacienți intubați, cu ECMO; Goldman JD și colaboratorii au arătat o eficiență similară pentru durata de tratament de 5 zile și, respectiv, de 10 zile. Evoluția clinică sau negativarea testelor PCR SARS-CoV-2 poate dicta modificarea acestor durate de tratament.
În prezent, remdesivir are o înregistrare provizorie pentru COVID-19 în Europa. Dozele recomandate sunt de 200 mg în prima zi (100 mg la 12 ore) și 100 mg în zilele următoare, în perfuzie endovenoasă, după diluare în ser fiziologic; durata administrării trebuie să fie de minimum 30 de minute. Nu se administrează în caz de afectare renală sau hepatică semnificativă (vezi RCP).

B.1.b. Anticorpi monoclonali neutralizanți pentru SARSCoV-2
Anticorpii monoclonali neutralizanți au specificitate pentru proteina S a SARS-CoV-2; asemenea altor medicații antivirale, eficiența depinde de administrarea cât mai precoce după debutul bolii, nu mai târziu de primele 10 zile, când de multe ori replicarea virală a diminuat semnificativ și începe producerea de anticorpi specifici de către pacient. Întrucât în cazul pacienților care evoluează spontan favorabil asumarea riscurilor legate de utilizarea lor nu se poate justifica, este necesar să fie identificați pacienții cu risc important de evoluție severă, aceștia fiind cei care ar putea avea un beneficiu din administrarea acestui tratament.
FDA a acordat din noiembrie 2020 autorizare provizorie de urgență asocierilor bamlanivimab/etesevimab și casirivimab/ imdevimab pentru utilizare la pacienți adulți și la copiii peste 12 ani, iar EMA are în curs de evaluare cinci astfel de produse. Administrarea se face în perfuzie endovenoasă unică, de minimum 60 de minute, după diluția în ser fiziologic a câte 1.200 mg de casirivimab și 1.200 mg de imdevimab, respectiv 700 mg de bamlanivimab și 1.400 mg de etesevimab.
Efectele adverse descrise inițial și incluse în autorizația de utilizare sunt reacțiile anafilactice posibile și reacțiile legate de infuzie (febră, frisoane, greață, cefalee, bronhospasm, hipotensiune, angioedem, exantem, prurit, mialgii, vertij).
Administrarea tardivă nu este recomandată la pacienții cu forme severe de COVID-19.
Această alternativă terapeutică este superioară administrării de plasmă de convalescent în scopul blocării replicării virale, pentru că se poate cuantifica doza de anticorpi administrată și nu comportă unele dintre riscurile legate de administrarea plasmei.
Criterii de excludere:
1. durata simptomelor > 7 zile;
2. forme severe de boală, disfuncții respiratorii care necesită suplimentare de oxigen;
3. utilizare prealabilă a plasmei de convalescent, corticosteroizi, remdesivir sau imunoterapie. Criterii de eligibilitate (EMA) — criterii cumulative: 1, 2, 3 și cel puțin unul din factorii de risc:
1. semnarea consimțământului informat;
2. forme ușoare SO2 > 93% fără supliment de oxigen;
3. administrarea anticorpilor monoclonali < 7 zile de la debutul simptomatologiei;
4. factori de risc pentru evoluție severă (se prioritizează persoane cu mai mulți factori de risc):
a. vârsta > 65 de ani;
b. BMI > 30 kg/m2;
c. boli cardiovasculare severe, insuficiență cardiacă NYHA 4, infarct micoardic recent, cardiopatie ischemică severă;
d. B.P.C.O.;
e. diabet zaharat tip 1;
f. terapie imunosupresoare — terapii biologice;
g. pacienți cu transplant de organe sau măduvă;
h. pacienți cu neoplazii sau hemopatii în terapie;
i. SIDA.

B.1.c. Plasma de convalescent
Administrarea de plasmă de convalescent pleacă de la premisa că un pacient care nu are o imunodepresie va avea după infecția cu SARS-CoV-2 un nivel suficient de anticorpi protectivi pentru a putea fi folosiți în scopul limitării replicării virale la un pacient cu COVID-19. Totuși, momentul optim al recoltării rămâne incert, având în vedere datele limitate privind dinamica anticorpilor, inclusiv scăderea rapidă a titrului IgG anti-SARS-CoV-2 în primele 2—3 luni după vindecare.
Pentru a putea avea efect favorabil antiviral, plasma de convalescent ar trebui folosită la pacienții cu forme ușoare și cu risc de evoluție severă a COVID-19:
— cât mai precoce (în primele 72 de ore de la debutul bolii);
— în cantitate de 200—400 ml;
— cu o concentrație de anticorpi suficientă (FDA recomandă un titru de anticorpi neutralizanți de minimum 1/160);
— după testarea donatorului pentru îndeplinirea criteriilor de donare de sânge: absența infecțiilor transmisibile prin sânge și absența anticorpilor anti-HLA care cresc riscul de TRALI (transfusion related acute lung injury).
Un RCT arată că la pacienții vârstnici la care s-a administrat în primele 72 de ore de la debutul bolii, plasma de convalescent a redus semnificativ riscul progresiei către forme severe de boală, proporțional cu titrul de anticorpi din unitatea de plasmă administrată. Analiza datelor acumulate arată că nu poate fi susținută nici eficiența și nici siguranța administrării plasmei de convalescent COVID-19 în scop terapeutic; există rezultate contradictorii privind eficiența, precum și informații privind decese corelabile cu administrarea de plasmă.
Apariția TRALI la un pacient cu formă severă de COVID-19 poate agrava semnificativ disfuncția respiratorie a unui pacient care are deja afectare respiratorie severă; de asemenea, s-au citat supraîncărcări volemice în urma transfuziei de plasmă la pacienți cu COVID-19. Într-o bază de date de 5.000 de pacienți care au primit plasmă de convalescent s-au înregistrat 4 decese și alte 21 de accidente majore corelate cu administrarea: TRALI, supraîncărcare posttransfuzională și reacții alergice.
Plasma de convalescent reprezintă o alternativă terapeutică pentru pacienții cu forme ușoare și risc de evoluție severă, în absența anticorpilor monoclonali neutralizanți, dacă pacientul își exprimă acordul informat; totuși, riscurile asociate cu administrarea sa îi pot contrabalansa beneficiile.

B.1.d. Favipiravir
Favipiravir este un inhibitor al ARN-polimerazei care s-a utilizat pentru gripă și infecția cu virusul Ebola. Din cauza efectelor teratogene, utilizarea sa a fost autorizată doar pentru situații speciale cum ar fi epidemii cu virusuri gripale noi.
Există date care susțin un potențial beneficiu în cazul administrării la formele ușoare — medii de boală. O metaanaliză a studiilor publicate până în 20 august 2020 arată reducerea semnificativă a simptomatologiei și a modificărilor radiologice la pacienții tratați cu favipiravir, fără a diminua necesarul de terapie intensivă sau rata deceselor. Într-un studiu randomizat, derulat în India, care a inclus 150 de pacienți cu forme ușoare sau medii de COVID-19, favipiravir a determinat remisia semnificativ mai rapidă a simptomatologiei. Un studiu derulat în Japonia a demonstrat că favipiravir s-a asociat cu o remisie mai rapidă a febrei la pacienții tratați din prima zi de la diagnosticare, față de cei la care tratamentul s-a inițiat din ziua a 6-a de boală.
Dozele folosite au fost cele înregistrate pentru gripă: 1.600 mg la 12 ore în prima zi, apoi 600 mg la 12 ore timp de 10—14 zile, administrat oral; au fost propuse și doze mai mari în tratamentul COVID-19 (vezi tabelul 1). Nu este indicat la copii și a fost folosit în China la paciente din grupe de vârstă fertilă doar dacă aveau testul de sarcină negativ și întotdeauna asociat cu medicație contraceptivă pe durata tratamentului și minimum 7 zile după oprirea acestuia; bărbaților li s-a recomandat de asemenea utilizarea de metode contraceptive pentru cel puțin o săptămână după încheierea tratamentului cu favipiravir. Favipiravir rămâne o alternativă terapeutică pentru formele ușoare sau medii de COVID-19, în situația în care toate condițiile menționate pentru administrarea în siguranță sunt îndeplinite. El poate fi utilizat în spital și în regim ambulatoriu de farmacia cu circuit închis/oficina cu circuit închis, la recomandarea medicului specialist din cadrul unității sanitare cu paturi.

B.1.e. Alte antivirale de administrare orală, cu activitate insuficient demonstrată/nedemonstrată sunt:
— umifenovir: având în vedere rata redusă de efecte adverse legate de administrarea sa, umifenovirul a fost considerat o alternativă utilizabilă pentru formele ușoare sau medii de boală, fără dovezi semnificative ale eficienței sale;
— hidroxiclorochina: datele existente arată ineficiența sa în formele severe și critice de boală, precum și în profilaxia pre/postexpunere. Hidroxiclorochina a fost utilizată pe scară largă și în tratamente de durată în reumatologie, fără a genera efecte adverse în proporții semnificative. Utilizarea sa este încă acceptată în unele state, de exemplu, Italia, cu acordul informat al pacienților, pentru a încerca reducerea riscului de internare a pacienților cu forme ușoare-medii. Asocierea cu azitromicina crește riscul de efecte adverse, prin alungirea semnificativă a QT la peste 10% dintre pacienții care au primit această asociere;
— ivermectina: deși a fost discutat un efect antiviral al ivermectinei, datele publicate până în prezent nu susțin recomandarea utilizării sale, așa cum este prevăzut în ghidul NIH.
În concluzie, tratamentul antiviral ar trebui început cât mai rapid după debutul simptomatologiei. Indicația de elecție este la pacienți cu risc de progresie către forme severe/critice de boală,
iar alegerea antiviralelor va depinde de efectele adverse posibile, de afecțiunile preexistente, precum și de disponibilitatea unuia sau altuia dintre antivirale la un moment dat.

Protocolul integral poate fi consultat AICI